Aziz Sancar: riparazione del DNA, orologio biologico e Nobel

Aziz Sancar è un biochimico e medico di Savur, una cittadina della provincia di Mardin, nella Turchia sudorientale, nato l’08.09.1946. Nel 2015 ha condiviso il Premio Nobel per la chimica con Tomas Lindahl e Paul Modrich per aver ricostruito come le cellule riparano il DNA danneggiato. Ha chiarito come le cellule riparano i danni che la luce ultravioletta (UV) causa al DNA e ha scoperto due proteine che contribuiscono al funzionamento dell’orologio biologico.

Il DNA è una lunga scala i cui pioli sono formati da quattro lettere chimiche: A, T, G e C. La luce solare può danneggiarlo: la luce UV può saldare due lettere T vicine formando un grumo. Sancar ha dedicato la sua carriera a capire come le cellule riparano danni di questo tipo. Il banco di riparazione qui sotto danneggia un filamento e lo ripara con i due meccanismi studiati da Sancar.

Il Premio Nobel, in parole semplici

Ogni cellula del corpo contiene una copia dello stesso DNA e l’ordine delle sue lettere è il libro di istruzioni della cellula. Questo libro subisce danni di continuo. La luce UV, il fumo di sigaretta e le normali reazioni chimiche modificano o spezzano le lettere migliaia di volte al giorno. E quando le cellule si dividono, il corpo copia l’intero libro diversi milioni di volte al giorno.

Il premio 2015 è andato a tre scienziati che hanno scoperto ciascuno una parte diversa del lavoro di riparazione. La Reale Accademia svedese delle scienze lo ha annunciato il 07.10.2015, «per gli studi sui meccanismi di riparazione del DNA». Gli 8 milioni di corone svedesi del premio sono stati divisi in parti uguali.

Tomas Lindahl

Scoprì il primo di questi enzimi di riparazione, che rimuove una lettera danneggiata, nel 1974. Mise insieme i pezzi del processo nell’arco di 35 anni e nel 1996 ne ricostruì la versione umana in provetta.

Paul Modrich

Lavorò con il biologo molecolare Matthew Meselson al controllo che segue la copiatura del DNA. Nei batteri il filamento originale porta piccoli segni chimici, così la cellula può distinguerlo dalla nuova copia e corregge quest’ultima; negli esseri umani il controllo corregge tutti gli errori tranne uno su mille.

Questo lavoro conta anche fuori dal laboratorio. Se un componente della riparazione non funziona, l’informazione genetica cambia rapidamente e il rischio di cancro aumenta. Inoltre, molti tumori hanno disattivato un sistema di riparazione. I ricercatori cercano di sfruttare questa debolezza: bloccare un sistema di riparazione ancora funzionante può rallentare la crescita di un tumore di questo tipo. Chi nasce con un difetto nella riparazione per escissione di nucleotidi è estremamente sensibile alla luce UV.

Savur, Mardin e Istanbul, dal 1946 al 1969

Sancar nacque l’08.09.1946 a Savur, settimo di otto figli. Suo padre era agricoltore e la famiglia aveva abbastanza da mangiare, ma poco altro: fino alla settima classe i figli avevano scarpe solo per andare a scuola. Sua madre non sapeva leggere né scrivere, ma insisteva perché tutti i figli andassero a scuola. Il fratello maggiore, Kenan, gli insegnò a leggere e scrivere quando aveva cinque anni.

La scuola, poi medicina

Primo della classe

Era il primo della classe alle elementari a Savur e alle secondarie a Mardin. Le sue materie preferite erano matematica, turco, francese e chimica, e un insegnante di chimica della decima classe gli fece venire voglia di diventare chimico.

Portiere

Giocava a calcio come portiere per il liceo Mardin Lisesi e le squadre Savur Spor e Mezopotamya Spor e fu invitato a partecipare ai provini per la nazionale turca under 18. Non ci andò, perché riteneva che la sua altezza e il suo peso non fossero sufficienti per un giocatore di livello nazionale, e smise di giocare dopo la decima classe.

Novembre 1963

Inizia gli studi di medicina a Istanbul. Aveva superato gli esami di ammissione sia a chimica sia a medicina e cinque amici di Mardin lo avevano convinto a scegliere medicina.

Secondo anno

Una lezione sulla doppia elica, la forma del DNA, lo convince: diventerà biochimico. Era arrivato dal sudest deciso a dimostrare che uno studente di quella regione poteva arrivare primo, così dedicava quasi tutto il suo tempo allo studio.

Giugno 1969

Si laurea primo del suo corso. Il direttore del dipartimento di biochimica gli consiglia di esercitare prima la medicina per almeno due anni, così torna a Savur.

Dal 1969 al 1971

Per sei mesi gestisce un ambulatorio gratuito in una stanza della casa di famiglia. Quando il ministro della Salute passa da Savur e ne viene a conoscenza, gli viene offerto un posto al ministero come responsabile medico del villaggio di Surgucu, con una Jeep e un autista.

Da Surgucu assisteva i villaggi vicini e alcuni molto remoti. Per molti dei suoi pazienti era il primo medico mai visto e spendeva gran parte del suo stipendio in medicine per loro e in giocattoli per i bambini piccoli. Ricorda quei 18 mesi come il periodo più felice della sua vita.

C’era però un aspetto della medicina che lo lasciava insoddisfatto. Voleva sapere perché la streptomicina uccidesse il batterio della tubercolosi e la penicillina no, ma nessuno seppe rispondergli. Continuò così a fare domanda per borse di studio in biochimica all’estero.

All’estero, dal 1971 al 1982

1. 1971Baltimora

   Una borsa di studio della NATO lo porta negli Stati Uniti, «perché erano il paese leader mondiale nella ricerca scientifica». Si iscrive al corso di biochimica della Johns Hopkins University.

2. Giugno 1972Baltimora

   Lascia la Johns Hopkins. Non riusciva a parlare in inglese con i professori né con gli altri studenti; in seguito scrisse che era come essere in isolamento.

3. Dal 1972 al 1973Savur, Inghilterra

   Dopo circa sei mesi di pratica medica a Savur e un breve periodo in Inghilterra, torna negli Stati Uniti, ormai in grado di parlare inglese abbastanza bene.

4. 1974Dallas

   Entra nel laboratorio di Claud Rupert alla University of Texas at Dallas, che lo aveva accettato nel 1973. Rupert scoprì la fotoliasi nel 1958, dando inizio a questo campo di studi.

5. 1974Dallas

   Vuole sapere come la luce blu riporti in vita batteri esposti a una dose letale di UV. Nessuno riesce a produrre abbastanza enzima, così progetta di clonarne il gene.

6. 1975Dallas

   Dopo sei mesi di screening ottiene un batterio con una copia difettosa del gene. Lo clona: è phr, il primo gene clonato a est delle Montagne Rocciose, a suo avviso.

7. 1976Turchia

   Quattro mesi di servizio militare in Turchia, come sottotenente.

8. Luglio 1977Dallas

   Discute la tesi di dottorato a Dallas. Tre importanti laboratori di riparazione del DNA ai quali aveva fatto domanda lo respingono, scrive, probabilmente perché non aveva ancora pubblicato.

9. Settembre 1977Yale

   Su raccomandazione di Rupert, Dean Rupp gli offre un posto a Yale, allora uno dei tre principali centri al mondo per la ricerca sul DNA. Lì clona uvrA, uvrB e uvrC.

10. 1979Yale

    Pubblica il metodo maxicell, un modo per identificare le proteine prodotte dai geni clonati. È ancora il suo articolo più citato.

11. Dal 1981 al 1982In cerca di lavoro

    Circa 50 università lo respingono. Poi Mary Ellen Jones, direttrice del dipartimento di biochimica della University of North Carolina at Chapel Hill (UNC), telefona con un’offerta di lavoro per lui e una per sua moglie.

12. Primavera 1982Yale

    In una provetta con proteine purificate scopre che il filamento danneggiato viene tagliato due volte.

13. Fine 1982Chapel Hill

    Si trasferiscono a Chapel Hill e lui inizia gli esperimenti tre giorni dopo l’arrivo.

Gwen Sancar, l’altra scienziata della famiglia

Gwen Boles era dottoranda nello stesso dipartimento a Dallas e i due divennero grandi amici. Lei terminò gli studi tre mesi prima di lui e ottenne un posto di ricerca a New York sulle basi molecolari della talassemia, una malattia del sangue. Si sposarono nel 1978. Due anni dopo lei entrò nel laboratorio di Dean Rupp a Yale per studiare come la cellula controlla i geni che riparano il DNA.

«Aziz, non credo che saresti sopravvissuto senza Gwen.»

Uno dei suoi mentori, citato nella sua biografia per il Nobel, dove lui la ringrazia anche «per il suo amore e il suo sostegno».

Oggi è professoressa di biochimica e biofisica e, insieme a lui, cofondatrice della Aziz and Gwen Sancar Foundation.

La riparazione del DNA, in parole semplici

Quando due lettere T sono vicine su un filamento, la luce UV può saldarle formando un grumo, chiamato dimero di timina. Il filamento si piega in quel punto e non può più essere letto o copiato correttamente. I batteri hanno due sistemi per ripararlo: uno che ha bisogno di luce e uno che funziona al buio. Sancar lavorò su entrambi e gli esseri umani usano quello che funziona al buio.

Primo metodo: luce blu

La fotoliasi è un enzima (una proteina che accelera una reazione chimica) che ripara il grumo con la luce. Nel 1958 Rupert dimostrò che la luce visibile può riportare in vita batteri uccisi dagli UV e scoprì l’enzima responsabile.

A Chapel Hill il gruppo di Sancar seguì il funzionamento della fotoliasi passo per passo per circa 20 anni. L’enzima porta due molecole ausiliarie: MTHF, un’antenna che assorbe la luce blu e trasferisce l’energia a FAD, che separa le lettere del grumo. «È l’enzima più bello», ha detto alla UNC nel 2025. Il suo laboratorio ne ha ricostruito il funzionamento fino al picosecondo, un milionesimo di milionesimo di secondo.

La fotoliasi non è presente in tutti gli esseri viventi. Per 35 anni dopo la sua scoperta rimase aperta la questione della sua presenza negli esseri umani. Nel 1993 il suo laboratorio pubblicò uno studio approfondito che affermava chiaramente che gli esseri umani non possiedono la fotoliasi in nessuna delle due forme note.

Secondo metodo, taglia e colma

1. Metà degli anni 1960Yale

   Il sistema che funziona al buio viene studiato in tre tipi di batteri sensibili agli UV, ciascuno con una copia difettosa di un gene: uvrA, uvrB o uvrC.

2. Prima del 1982Yale

   Sancar clona tutti e tre i geni e nel giro di pochi anni identifica, isola e descrive le tre proteine da essi codificate.

3. Prima del 1982Libri di testo

   Un enzima taglia il filamento danneggiato da un lato del danno, poi un pezzo di 4-6 lettere viene degradato.

4. Primavera 1982Provetta

   Mette insieme in provetta le proteine purificate e il DNA danneggiato. UvrA, UvrB e UvrC eseguono due tagli contemporaneamente.

5. Primavera 1982Provetta

   Un taglio si trova a 7 lettere da un lato del grumo, l’altro a 3 o 4 lettere dall’altro. Un pezzo di 12 o 13 lettere, che contiene il grumo, si stacca.

6. Primavera 1982Il nome

   Chiama l’enzima «escinucleasi ABC» per il suo insolito modo di funzionare con due tagli.

7. Dal 1982 al 1983L’articolo

   Altri gruppi sono in corsa per trovare la stessa risposta, così ne parla solo con pochi colleghi. Dean Rupp la presenta in Francia nella primavera del 1982; l’articolo completo esce nel 1983.

8. Cinque anniCellule umane

   Per cinque anni il suo laboratorio prova molti tipi di cellule e test per isolare il pezzo che le cellule umane tagliano via, senza riuscirci.

9. 08.11.1991Cellule umane

   Lo isolano: un pezzo lungo 27 lettere, liberato da due tagli, secondo uno schema diverso da quello batterico.

10. In seguitoGwen

    In seguito scrisse di aver detto a Gwen che il risultato era noto solo a Dio e a lui.

11. 2021Studenti

    Disse agli studenti che il suo gruppo aveva lavorato giorno e notte per cinque anni; se un gruppo in Giappone avesse pubblicato un mese prima, quegli anni sarebbero andati sprecati.

Riparazione accoppiata alla trascrizione

L’enzima che legge un gene a volte si blocca in corrispondenza di un danno. Il laboratorio di Sancar scoprì una proteina, chiamata TRCF, che riconosce l’enzima bloccato, lo sposta dal danno e aiuta a far arrivare l’enzima che taglia. La scoperta risolse un enigma che durava da 30 anni. Chiama quell’articolo il suo Yunus Emre Destanı, dal nome del poeta turco medievale Yunus Emre.

1994

La rivista Science nomina la riparazione del DNA «Molecola dell’anno».

Il checkpoint

Quando una cellula rileva un danno, sospende anche la propria divisione. Il suo laboratorio ricostruì, in provetta e con componenti definiti, il collegamento tra la riparazione umana con taglia e colma e questa pausa, il checkpoint del danno al DNA.

La mappa della riparazione

Dopo 20 anni il suo laboratorio isolò il pezzo tagliato via in cellule umane vive e mappò i siti di riparazione nell’intero genoma umano, una lettera alla volta. La mappa mostra «montagne, valli e canyon»: punti con molta riparazione, con una quantità media e con poca o nessuna. La chiama «La mia mappa di Piri Reis», dal nome dell’ammiraglio e cartografo turco.

L’orologio biologico e i criptocromi

L’orologio biologico regola il sonno, il rilascio di ormoni, la digestione e l’umore, e le alterazioni del suo ritmo causano il jet lag. Dopo la fotoliasi, Sancar si mise alla ricerca di proteine affini.

1. 1995Sequenze

   L’azienda Human Genome Sciences pubblica sequenze parziali di molti geni umani e una di queste assomiglia a quella della fotoliasi.

2. 1995Due geni

   Il laboratorio di Sancar ne trova presto un secondo. Clonano entrambi e nessuna delle due proteine può riparare il DNA con la luce.

3. Maggio 1996Volo

   Su un volo di ritorno dalla Turchia legge un articolo di una rivista sull’orologio biologico e il jet lag. L’articolo dice che la luce blu regola l’orologio.

4. Maggio 1996Volo

   In alcuni topi ciechi e in alcune persone non vedenti l’orologio risponde ancora alla luce, perché la via attraverso cui riceve la luce è separata da quella usata per vedere le immagini.

5. Maggio 1996Il nome

   Le proteine simili alla fotoliasi potrebbero essere i sensori di luce blu dell’orologio. Propone il nome criptocromo, con il criptocromo 1 e 2 (CRY1 e CRY2) come due membri della famiglia.

6. Novembre 1996L’articolo

   L’articolo esce. Sembra essere sfuggito all’attenzione dell’intera comunità di ricerca sull’orologio.

7. Dopo il 1996Lo studio

   Si mette a studiare l’orologio e le neuroscienze partendo da zero.

8. Entro la fine del 1997Retina e SCN

   Il suo laboratorio dimostra che i geni dei criptocromi sono molto attivi nella retina e nel nucleo soprachiasmatico (SCN), la piccola parte del cervello che ospita l’orologio principale.

9. 1997PNAS

   Lì il messaggio del gene CRY1 aumenta e diminuisce secondo un ritmo giornaliero. L’articolo del suo laboratorio su PNAS propone che i criptocromi dei mammiferi siano fotorecettori dell’orologio; Sancar dice che suscitò grande entusiasmo nel campo di ricerca sull’orologio.

1998

Un topo con un gene CRY2 modificato, studiato nel laboratorio di Joseph Takahashi, è meno sensibile alla luce e il suo orologio risulta alterato anche al buio completo. Nel giro di una settimana escono articoli sul moscerino della frutta e sulla pianta Arabidopsis. Science assegna al lavoro sull’orologio il secondo posto per la «Molecola dell’anno».

1999

Con colleghi negli Stati Uniti, in Giappone e nei Paesi Bassi, il suo laboratorio crea topi privi di entrambi i geni CRY. Non hanno un orologio funzionante.

2000

A quel punto un modello dettagliato identifica CRY come il freno principale nei circuiti di retroazione dell’orologio. Nei mammiferi non rileva direttamente la luce; nei moscerini della frutta è il principale sensore di luce.

Stoccolma e Ankara, 2015 e 2016

07.10.2015

La Reale Accademia svedese delle scienze annuncia il Premio Nobel per la chimica 2015. TÜBA, l’Accademia turca delle scienze, di cui è membro onorario, lo definisce il primo scienziato turco a vincerlo.

08.12.2015

Sancar tiene la sua lezione per il Nobel, «Mechanisms of DNA Repair by Photolyase and Excision Nuclease», all’Aula Magna della Stockholm University. Lo presenta il presidente del Comitato Nobel per la chimica.

10.12.2015

Riceve il premio dal re Carlo XVI Gustavo durante la cerimonia di premiazione. In sala è presente il presidente di TÜBİTAK, il consiglio turco per la ricerca scientifica. Il suo diploma è un’opera d’arte di Ingela Berntsson con la calligrafia di Annika Rücker.

15.12.2015

Ad Ankara visita il Mausoleo di Atatürk, Anıtkabir. Quella settimana si tiene una cena in suo onore al Complesso presidenziale, con Gwen Sancar al suo fianco.

19.05.2016

Consegna la medaglia e il certificato del suo Premio Nobel al Comando di Anıtkabir durante una cerimonia ad Anıtkabir. È presente anche Gwen Sancar.

«Consegnando qui questa medaglia, ho saldato il mio debito di lealtà verso Atatürk e i suoi compagni, i fondatori della Repubblica di Turchia.»

Sancar, alla cerimonia del 19.05.2016.

Chapel Hill e casa

Sancar è titolare della cattedra Sarah Graham Kenan di Biochimica e Biofisica alla University of North Carolina at Chapel Hill, dove lavora dal 1982. Nell’ottobre 2025, a 79 anni, teneva ancora ogni primavera un corso avanzato di biologia molecolare (BIOC 631) e seguiva la ricerca degli studenti dei corsi di laurea.

In 40 anni ha formato più di 35 studenti e 55 ricercatori postdottorali e, come afferma la UNC, il lavoro più recente del suo laboratorio riguarda un nuovo approccio biochimico al trattamento dei tumori cerebrali.

I suoi consigli ai giovani scienziati, come li riporta la UNC

1. Scegli bene. Punta su un argomento che farà la differenza.
2. Lavora tantissimo. Solo un esperimento su cinque circa riesce.
3. Leggi le riviste il giorno in cui escono. Quell’abitudine gli fu utile: riuscì a purificare grandi quantità di fotoliasi solo perché aveva letto un articolo sulla rivista Nature sulla clonazione dei geni.

Attribuisce agli studenti e ai ricercatori postdottorali del laboratorio il merito dei suoi risultati.

Anche Chapel Hill ha una casa turca

2007

Lui e Gwen fondano la Aziz and Gwen Sancar Foundation, che mira a promuovere l’istruzione e la comprensione reciproca tra Stati Uniti e Turchia.

Il centro

La fondazione gestisce il Sancar Turkish Cultural and Community Center al 1609 E. Franklin Street, che offre corsi di cucina turca, lezioni di storia ed eventi culturali.

Agosto 2023

La coppia inizia a costruire alle sue spalle la Sancar Scholars Residence, un alloggio per otto-dieci studiosi turchi che visitano la UNC o vi studiano.

Risposte rapide e fonti