Азиз Санджар: репарация ДНК, биологические часы и Нобель

Азиз Санджар — биохимик и врач из Савура, города в провинции Мардин на юго-востоке Турции. Он родился 08.09.1946. В 2015 году он разделил Нобелевскую премию по химии с Томасом Линдалем (Tomas Lindahl) и Полом Модричем (Paul Modrich) за выяснение того, как клетки восстанавливают поврежденную ДНК. Он установил, как клетки устраняют повреждения ДНК от ультрафиолетового (УФ) света, и открыл два белка, помогающих управлять биологическими часами.

ДНК — длинная лестница, ступени которой состоят из четырех химических букв: А, Т, Г и Ц. Солнечный свет может ее повредить: УФ-свет способен спаять две соседние буквы Т в комок. Санджар посвятил свою научную работу тому, как клетки устраняют такие повреждения. На верстаке ниже цепь повреждается и восстанавливается двумя способами, которые охватывают его исследования.

Нобелевская премия, простыми словами

В каждой клетке организма хранится копия одной и той же ДНК, а порядок ее букв — это книга инструкций для клетки. Эта книга постоянно повреждается. УФ-свет, сигаретный дым и обычные химические реакции изменяют или разрушают буквы тысячи раз в день, а при делении клеток организм несколько миллионов раз в день копирует всю книгу.

Премию 2015 года получили трое ученых, каждый из которых открыл свою часть процесса репарации. Шведская королевская академия наук объявила о присуждении 07.10.2015 «за исследования механизмов репарации ДНК». Денежную часть премии, 8 млн шведских крон, разделили поровну.

Томас Линдаль

В 1974 году открыл первый из этих ферментов репарации — тот, который удаляет поврежденную букву. На протяжении 35 лет он выяснял, как устроен этот процесс, а в 1996 году воссоздал его вариант для человека в пробирке.

Пол Модрич

Вместе с молекулярным биологом Мэттью Мезельсоном (Matthew Meselson) изучал проверку, которая следует за копированием. У бактерий на старой цепи есть небольшие химические метки, поэтому клетка отличает ее от новой копии и исправляет копию; у человека такая проверка исправляет все ошибки, кроме одной из тысячи.

Эта работа важна и за пределами лаборатории. Если одна часть системы репарации выходит из строя, генетическая информация быстро меняется и риск рака растет; у многих видов рака одна из систем репарации отключена. Исследователи пытаются использовать эту слабость: блокирование системы репарации, которая еще работает, может замедлить рост такого рака. Люди с врожденным нарушением эксцизионной репарации нуклеотидов крайне чувствительны к УФ-свету.

Савур, Мардин и Стамбул, с 1946 по 1969 год

Санджар родился 08.09.1946 в Савуре. Он был седьмым из восьми детей. Его отец был земледельцем. Еды семье хватало, но на остальное денег почти не было: до седьмого класса дети надевали обувь только в школу. Его мать не умела читать и писать, но настаивала, чтобы каждый ребенок ходил в школу. Старший брат Кенан (Kenan) научил его читать и писать, когда ему было пять лет.

Школа, затем медицина

Лучший ученик

Он был лучшим учеником в начальной школе в Савуре и в средней школе в Мардине. Его любимыми предметами были математика, турецкий, французский и химия, а учитель химии в десятом классе пробудил в нем желание стать химиком.

Вратарь

Он играл в футбол вратарем за лицей Мардина и клубы «Савур спор» и «Мезопотамия спор». Его пригласили на просмотр в сборную Турции до 18 лет. Он не поехал, поскольку считал, что его роста и веса недостаточно для игрока сборной, а после десятого класса перестал играть.

Ноябрь 1963

Начинает учиться на медицинском факультете в Стамбуле. Он сдал вступительные экзамены и на химию, и на медицину, а пятеро друзей из Мардина уговорили его выбрать медицину.

Второй курс

Лекция о двойной спирали — форме ДНК — помогает ему определиться: он станет биохимиком. Он приехал с юго-востока с намерением доказать, что и студент оттуда может стать лучшим выпускником, поэтому почти все время отдавал учебе.

Июнь 1969

Оканчивает учебу лучшим на курсе. Заведующий кафедрой биохимии советует ему сначала хотя бы два года поработать врачом, и он возвращается в Савур.

С 1969 по 1971

Шесть месяцев ведет бесплатный прием в комнате семейного дома. Когда министр здравоохранения проезжает через Савур и узнает об этом, Санджару предлагают должность главного врача села Сургуджу в системе министерства, с джипом и водителем.

Из Сургуджу он ездил к пациентам в соседние села и в некоторые очень отдаленные. Для многих пациентов он был первым врачом, которого они видели в жизни. Значительную часть зарплаты он тратил на лекарства для них и игрушки для маленьких детей. Эти 18 месяцев он вспоминает как самое счастливое время своей жизни.

И все же в одном отношении медицина его не удовлетворяла. Он хотел понять, почему стрептомицин убивает туберкулезную бактерию, а пенициллин — нет, и никто из тех, кого он спрашивал, не мог объяснить. Поэтому он продолжал подавать заявки на стипендии для изучения биохимии за границей.

За границей, с 1971 по 1982 год

1. 1971Балтимор

   Стипендия НАТО приводит его в США, «потому что эта страна была мировым лидером в научных исследованиях». Он поступает на программу по биохимии в Университете Джонса Хопкинса.

2. Июнь 1972Балтимор

   Он уходит из Университета Джонса Хопкинса. Ему не удавалось общаться с преподавателями и другими студентами по-английски; позднее он писал, что это было похоже на одиночное заключение.

3. С 1972 по 1973Савур, Англия

   После примерно шести месяцев работы врачом в Савуре и недолгого пребывания в Англии он возвращается в США, теперь уже достаточно хорошо владея английским.

4. 1974Даллас

   Он приходит в лабораторию Клода Руперта (Claud Rupert) в Техасском университете в Далласе, куда его приняли еще в 1973 году. Руперт открыл фотолиазу в 1958 году, положив начало этому направлению исследований.

5. 1974Даллас

   Он хочет понять, как синий свет оживляет бактерии, получившие смертельную дозу УФ-света. Никому не удается получить достаточно фермента, поэтому он собирается клонировать его ген.

6. 1975Даллас

   За шесть месяцев отбора он находит бактерию с поврежденной копией гена. Он клонирует этот ген, phr, — как он считает, первый ген, клонированный к востоку от Скалистых гор.

7. 1976Турция

   Четыре месяца военной службы в Турции в звании младшего лейтенанта.

8. Июль 1977Даллас

   Он защищает диссертацию в Далласе. Три ведущие лаборатории репарации ДНК, куда он подал заявки, отказывают ему — как он пишет, вероятно, потому, что у него еще не было публикаций.

9. Сентябрь 1977Йель

   По рекомендации Руперта Дин Рапп (Dean Rupp) предлагает ему место в Йельском университете, тогда одном из трех ведущих мировых центров исследования ДНК. Там он клонирует uvrA, uvrB и uvrC.

10. 1979Йель

    Публикует метод максиклеток, позволяющий определять белки, которые производятся клонированными генами. Эта статья до сих пор остается его самой цитируемой работой.

11. С 1981 по 1982Поиск работы

    Около 50 университетов отказывают ему. Затем Мэри Эллен Джонс (Mary Ellen Jones), заведующая кафедрой биохимии в UNC, звонит и предлагает работу ему и его жене.

12. Весна 1982Йель

    В опыте с очищенными белками в пробирке он обнаруживает, что поврежденная цепь разрезается дважды.

13. Конец 1982Чапел-Хилл

    Они переезжают в Чапел-Хилл, и через три дня после приезда он начинает эксперименты.

Гвен Санджар (Gwen Sancar), еще один ученый в семье

Гвен Болс (Gwen Boles) была аспиранткой на той же кафедре в Далласе, и они стали близкими друзьями. Она окончила аспирантуру на три месяца раньше него и устроилась на исследовательскую работу в Нью-Йорке, где изучала молекулярные основы талассемии, заболевания крови. В 1978 году они поженились. Два года спустя она пришла в лабораторию Дина Раппа в Йельском университете, чтобы изучать, как клетка управляет генами, восстанавливающими ДНК.

«Азиз, думаю, без Гвен ты бы не выжил».

Один из его наставников, чьи слова приведены в его нобелевской биографии. Там же он благодарит ее «за любовь и поддержку».

Сегодня она профессор биохимии и биофизики и вместе с ним соучредитель Фонда Азиза и Гвен Санджар.

Репарация ДНК, простыми словами

Когда две буквы Т стоят рядом в одной цепи, УФ-свет может спаять их в комок — тиминовый димер. В этом месте цепь изгибается, и ее уже нельзя правильно считать или скопировать. У бактерий есть две системы для устранения такого повреждения: одной нужен свет, другая работает в темноте. Санджар исследовал обе, а у человека действует та, которая работает в темноте.

Первый способ: синий свет

Фотолиаза — это фермент (белок, ускоряющий химическую реакцию), который разъединяет комок с помощью света. В 1958 году Руперт показал, что видимый свет может оживлять бактерии, убитые УФ-светом, и открыл фермент, благодаря которому это происходит.

В Чапел-Хилле группа Санджара около 20 лет шаг за шагом изучала работу фотолиазы. Фермент несет две вспомогательные молекулы: MTHF, антенну, которая поглощает синий свет и передает энергию молекуле FAD, разъединяющей комок. «Это самый красивый фермент», — сказал он в 2025 году в интервью UNC. Его лаборатория проследила работу фермента с точностью до пикосекунды — миллионной доли миллионной доли секунды.

Фотолиаза есть не у всех живых существ. На протяжении 35 лет после ее открытия оставалось неясным, есть ли она у человека. В 1993 году его лаборатория опубликовала подробное исследование с однозначным выводом: у человека нет фотолиазы ни одного из двух известных типов.

Второй способ, вырезать и заполнить

1. Середина 1960-хЙель

   Систему, работающую в темноте, изучают на трех типах чувствительных к УФ-свету бактерий, у каждого из которых повреждена копия одного гена: uvrA, uvrB или uvrC.

2. До 1982Йель

   Санджар клонирует все три гена и за несколько лет обнаруживает, выделяет и описывает три белка, которые они кодируют.

3. До 1982Учебники

   Один фермент разрезает поврежденную цепь с одной стороны от повреждения, затем фрагмент из 4–6 букв постепенно отщепляется.

4. Весна 1982Пробирка

   Он соединяет очищенные белки и поврежденную ДНК в пробирке. UvrA, UvrB и UvrC делают сразу два разреза.

5. Весна 1982Пробирка

   Один разрез делают за 7 букв с одной стороны от комка, другой — за 3 или 4 буквы с другой. Фрагмент из 12 или 13 букв вместе с комком удаляется.

6. Весна 1982Название

   Он называет фермент «ABC-эксцинуклеаза» за его необычный способ работы с двумя разрезами.

7. С 1982 по 1983Статья

   Другие группы стремятся первыми найти тот же ответ, поэтому он рассказывает лишь нескольким коллегам. Дин Рапп представляет результат во Франции весной 1982 года; полная статья выходит в 1983 году.

8. Пять летКлетки человека

   Пять лет его лаборатория пробует разные типы клеток и методы, чтобы выделить фрагмент, который вырезают клетки человека, но безуспешно.

9. 08.11.1991Клетки человека

   Им удается его выделить: фрагмент длиной 27 букв, высвобожденный двумя разрезами, расположенными иначе, чем у бактерий.

10. ЗатемГвен

    Позднее он писал, что сказал Гвен: результат известен только Богу и ему.

11. 2021Студенты

    Он рассказал студентам, что его группа работала день и ночь пять лет; если бы группа из Японии опубликовала результат на месяц раньше, эти годы оказались бы потрачены впустую.

Репарация при транскрипции

Фермент, считывающий ген, иногда застревает на повреждении. Лаборатория Санджара открыла белок TRCF, который обнаруживает застрявший фермент, сдвигает его с повреждения и помогает привлечь разрезающий фермент. Открытие решило загадку, остававшуюся без ответа 30 лет. Он называет эту статью своим Yunus Emre Destanı — в честь средневекового турецкого поэта Юнуса Эмре.

1994

Журнал Science объявляет репарацию ДНК «Молекулой года».

Контрольная точка

Обнаружив повреждение, клетка также приостанавливает деление. Его лаборатория воссоздала в пробирке из определенных компонентов связь между вырезанием и заполнением у человека и этой паузой — контрольной точкой повреждения ДНК.

Карта репарации

Спустя 20 лет его лаборатория выделила вырезанный фрагмент в живых клетках человека и нанесла места репарации на карту всего генома человека, с точностью до одной буквы. На карте видны «горы, долины и каньоны»: места, где репарации много, среднее количество, мало или совсем нет. Он называет ее «Моя карта Пири Рейса» — в честь турецкого адмирала и картографа.

Биологические часы и криптохромы

Биологические часы регулируют сон, выделение гормонов, пищеварение и настроение, а сбой их хода приводит к синдрому смены часовых поясов. После фотолиазы Санджар начал искать родственные ей белки.

1. 1995Последовательности

   Компания Human Genome Sciences публикует частичные последовательности многих генов человека, и один из них похож на ген фотолиазы.

2. 1995Два гена

   Лаборатория Санджара вскоре находит второй такой ген. Оба гена клонируют, но ни один из белков не может восстанавливать ДНК с помощью света.

3. Май 1996Полет

   Возвращаясь самолетом из Турции, он читает журнальную статью о биологических часах и синдроме смены часовых поясов. В ней говорится, что синий свет настраивает часы.

4. Май 1996Полет

   У некоторых слепых мышей и людей часы по-прежнему реагируют на свет, поскольку у них свой путь передачи светового сигнала, отдельный от пути, который позволяет видеть изображения.

5. Май 1996Название

   Белки, похожие на фотолиазу, могут быть датчиками синего света для часов. Он предлагает название «криптохром» для двух белков: криптохрома 1 и 2 (CRY1 и CRY2).

6. Ноябрь 1996Статья

   Статья выходит. Похоже, все сообщество исследователей биологических часов ее не заметило.

7. После 1996Учеба

   Он начинает с нуля изучать биологические часы и нейробиологию.

8. К концу 1997Сетчатка и SCN

   Его лаборатория показывает, что гены криптохромов активно работают в сетчатке и супрахиазматическом ядре (SCN) — небольшом участке мозга, в котором находятся главные часы.

9. 1997PNAS

   Уровень матричной РНК гена CRY1 там повышается и снижается в суточном ритме. В статье его лаборатории в журнале PNAS выдвигается предположение, что криптохромы млекопитающих — фоторецепторы биологических часов; он говорит, что эта работа взбудоражила исследователей часов.

1998

У мыши с измененным геном CRY2, исследованной в лаборатории Джозефа Такахаси (Joseph Takahashi), снижается чувствительность к свету, а часы нарушаются даже в полной темноте. В течение недели выходят статьи о плодовой мушке и растении арабидопсис (Arabidopsis). Science ставит работу о часах на второе место в выборе «Молекулы года».

1999

Вместе с коллегами из США, Японии и Нидерландов его лаборатория получает мышей, у которых отсутствуют оба гена CRY. Работающих часов у них нет.

2000

К этому времени подробная модель отводит CRY роль главного тормоза в петлях обратной связи часов. У млекопитающих он сам не воспринимает свет; у плодовых мушек это основной световой датчик.

Стокгольм и Анкара, 2015 и 2016 годы

07.10.2015

Шведская королевская академия наук объявляет лауреатов премии по химии 2015 года. TÜBA, Турецкая академия наук, почетным членом которой он является, называет его первым турецким ученым, получившим эту премию.

08.12.2015

Санджар читает свою нобелевскую лекцию «Mechanisms of DNA Repair by Photolyase and Excision Nuclease» в зале Аула Магна Стокгольмского университета. Его представляет председатель Нобелевского комитета по химии.

10.12.2015

На церемонии награждения он получает премию из рук короля Карла XVI Густава. В зале присутствует глава TÜBİTAK, научного совета Турции. Его диплом — произведение художницы Ингелы Бернтссон (Ingela Berntsson) с надписями Анники Рюкер (Annika Rücker).

15.12.2015

В Анкаре он посещает Аныткабир (Anıtkabir), мавзолей Ататюрка. На той же неделе в Президентском комплексе дают ужин в его честь, рядом с ним — Гвен Санджар.

19.05.2016

На церемонии в Аныткабире он передает медаль и удостоверение о присуждении Нобелевской премии комендатуре Аныткабира. Гвен Санджар также присутствует.

«Передав эту медаль сюда, я выполнил свой долг верности Ататюрку и его соратникам, основателям Республики Турция».

Санджар на церемонии 19.05.2016.

Чапел-Хилл и дом

Санджар — профессор биохимии и биофизики в UNC, где он занимает именную профессорскую должность Сары Грэм Кенан (Sarah Graham Kenan) и работает с 1982 года. В октябре 2025 года, в возрасте 79 лет, он по-прежнему каждую весну вел углубленный курс молекулярной биологии (BIOC 631) и руководил исследованиями студентов бакалавриата.

За 40 лет он подготовил более 35 студентов и 55 постдокторантов, а новейшая работа его лаборатории, как сообщает UNC, посвящена новому биохимическому подходу к лечению опухолей мозга.

Его советы молодым ученым, как их передает UNC

1. Выбирайте с умом. Берите тему, которая принесет заметную пользу.
2. Усердно работайте. Успешным бывает лишь примерно один эксперимент из пяти.
3. Читайте журналы в день выхода. Эта привычка ему помогла: он смог очистить большое количество фотолиазы лишь потому, что прочитал в журнале Nature статью о клонировании генов.

Результаты лаборатории он считает заслугой ее студентов и постдокторантов.

В Чапел-Хилле есть и турецкий дом

2007

Он и Гвен учреждают Фонд Азиза и Гвен Санджар, цель которого — развивать образование и взаимопонимание между США и Турцией.

Центр

Фонд управляет Турецким культурным и общественным центром Санджара по адресу 1609 E. Franklin Street. Там проходят занятия по турецкой кухне, уроки истории и культурные мероприятия.

Август 2023

Супруги начинают строить за центром Резиденцию ученых Санджара — дом для 8–10 турецких ученых, которые приезжают в UNC или учатся там.

Короткие ответы и источники