عزيز سانجار: إصلاح الحمض النووي والساعة البيولوجية ونوبل

عزيز سانجار عالم كيمياء حيوية وطبيب من سافور، وهي بلدة في محافظة ماردين بجنوب شرق تركيا، وُلد في 08.09.1946. في عام 2015 تقاسم جائزة نوبل في الكيمياء مع توماس ليندال (Tomas Lindahl) وبول مودريتش (Paul Modrich) لكشفهم كيف تصلح الخلايا الحمض النووي (DNA) التالف. كشف كيف تصلح الخلايا التلف الذي يسببه ضوء الأشعة فوق البنفسجية (UV) للحمض النووي، واكتشف بروتينين يساعدان على ضبط الساعة البيولوجية.

الحمض النووي سلّم طويل تتكون درجاته من أربعة حروف كيميائية، هي A و T و G و C. وقد يتلف بفعل ضوء الشمس: يمكن لأشعة UV أن تلحم حرفَي T متجاورين في كتلة. كرّس سانجار مسيرته لدراسة كيف تصلح الخلايا تلفًا كهذا. تُتلف طاولة الإصلاح شريطًا ثم تصلحه بالطريقتين اللتين يتناولهما عمله.

جائزة نوبل، بكلمات بسيطة

تحمل كل خلية في الجسم نسخة من الحمض النووي نفسه، وترتيب حروفه هو كتاب تعليمات الخلية. ويتعرض هذا الكتاب للتلف باستمرار. فأشعة UV ودخان السجائر والتفاعلات الكيميائية العادية تغيّر الحروف أو تكسرها آلاف المرات يوميًا، وينسخ الجسم الكتاب كاملًا عدة ملايين من المرات يوميًا حين تنقسم الخلايا.

ذهبت جائزة عام 2015 إلى ثلاثة علماء، اكتشف كل منهم جانبًا مختلفًا من عملية الإصلاح. أعلنتها الأكاديمية الملكية السويدية للعلوم في 07.10.2015، «لدراسات آليات إصلاح الحمض النووي». وتقاسموا قيمة الجائزة، البالغة 8 ملايين كرونة سويدية، بالتساوي.

توماس ليندال

اكتشف أول هذه الإنزيمات التي تصلح الحمض النووي عام 1974، وهو إنزيم يزيل حرفًا تالفًا. جمع تفاصيل العملية على مدى 35 عامًا، وفي عام 1996 أعاد بناء نسختها البشرية في أنبوب اختبار.

بول مودريتش

عمل مع عالم الأحياء الجزيئية ماثيو ميسلسون (Matthew Meselson) على الفحص الذي يلي النسخ. في البكتيريا يحمل الشريط القديم علامات كيميائية صغيرة، فتستطيع الخلية تمييزه عن النسخة الجديدة وتصحح النسخة؛ ولدى البشر يصحح هذا الفحص جميع الأخطاء ما عدا خطأ واحدًا من كل ألف.

تمتد أهمية هذا العمل إلى خارج المختبر. فإذا تعطل أحد أجزاء الإصلاح، تتغير المعلومات الوراثية سريعًا ويرتفع خطر السرطان، وقد أوقفت سرطانات كثيرة أحد أنظمة الإصلاح. ويحاول الباحثون استغلال هذا الضعف: فقد يؤدي تعطيل نظام إصلاح ما زال يعمل إلى إبطاء نمو سرطان من هذا النوع. ومن يولدون بخلل في إصلاح الاستئصال النوكليوتيدي شديدو الحساسية لأشعة UV.

سافور وماردين وإسطنبول، من 1946 إلى 1969

وُلد سانجار في 08.09.1946 في سافور، وكان السابع بين ثمانية أبناء. كان والده مزارعًا، وكان لدى الأسرة ما يكفي من الطعام وقليل مما سواه: حتى الصف السابع، لم يكن الأبناء يرتدون الأحذية إلا للذهاب إلى المدرسة. لم تكن والدته تقرأ أو تكتب، لكنها أصرت على أن يذهب كل أبنائها إلى المدرسة. وعلّمه أخوه الأكبر كنان (Kenan) القراءة والكتابة حين كان في الخامسة.

المدرسة، ثم الطب

الأول على صفه

كان الأول على صفه في المدرسة الابتدائية في سافور وفي المدرسة الثانوية في ماردين. وكانت مواده المفضلة الرياضيات والتركية والفرنسية والكيمياء، وألهمه معلم للكيمياء في الصف العاشر أن يصبح كيميائيًا.

حارس مرمى

لعب كرة القدم حارسًا للمرمى مع ثانوية ماردين (Mardin Lisesi) ونادي سافور سبور (Savur Spor) ونادي ميزوبوتاميا سبور (Mezopotamya Spor)، ودُعي للمشاركة في اختبارات منتخب تركيا تحت 18 عامًا. لم يشارك، إذ لم يرَ أن طوله ووزنه يؤهلانه للعب في منتخب وطني، وتوقف عن اللعب بعد الصف العاشر.

نوفمبر 1963

يلتحق بكلية الطب في إسطنبول. كان قد اجتاز امتحاني القبول في الكيمياء والطب، وأقنعه خمسة أصدقاء من ماردين باختيار الطب.

السنة الثانية

تحسم محاضرة عن اللولب المزدوج، وهو شكل الحمض النووي، قراره: سيصبح عالم كيمياء حيوية. كان قد جاء من الجنوب الشرقي عازمًا على إثبات أن طالبًا من هناك يستطيع أن يتخرج في المركز الأول، فخصص جل وقته للدراسة.

يونيو 1969

يتخرج الأول على دفعته. وينصحه رئيس قسم الكيمياء الحيوية بممارسة الطب لسنتين على الأقل أولًا، فيعود إلى سافور.

من 1969 إلى 1971

يدير عيادة مجانية في غرفة بمنزل الأسرة لمدة ستة أشهر. وحين يمر وزير الصحة بسافور ويسمع عنها، يُعرض عليه منصب في الوزارة بوصفه كبير الأطباء في قرية سورغوجو، مع سيارة جيب وسائق.

انطلاقًا من سورغوجو خدم القرى المجاورة وبعض القرى النائية جدًا. وكان أول طبيب يراه كثير من مرضاه في حياتهم، وأنفق جانبًا كبيرًا من راتبه على أدويتهم وعلى ألعاب للأطفال الصغار. ويتذكر تلك الأشهر الـ18 بوصفها أسعد فترات حياته.

بقي جانب من الطب لا يرضيه. فقد أراد أن يعرف لماذا يقتل الستربتوميسين بكتيريا السل ولا يقتلها البنسلين، ولم يستطع أحد ممن سألهم إجابته، فواصل التقدم إلى منح لدراسة الكيمياء الحيوية في الخارج.

في الخارج، من 1971 إلى 1982

1. 1971بالتيمور

   تأخذه منحة من حلف شمال الأطلسي (الناتو) إلى الولايات المتحدة، «لأنها كانت تتصدر البحث العلمي في العالم». ويلتحق ببرنامج الكيمياء الحيوية في جامعة جونز هوبكنز.

2. يونيو 1972بالتيمور

   يغادر جامعة جونز هوبكنز. لم يكن يستطيع التحدث بالإنجليزية إلى الأساتذة أو زملائه الطلاب؛ وكتب لاحقًا أن الأمر كان أشبه بالحبس الانفرادي.

3. من 1972 إلى 1973سافور، إنجلترا

   بعد نحو ستة أشهر من ممارسة الطب في سافور وفترة قصيرة في إنجلترا، يعود إلى الولايات المتحدة، وقد أصبح قادرًا على التحدث بالإنجليزية بمستوى كافٍ.

4. 1974دالاس

   ينضم إلى مختبر كلود روبرت (Claud Rupert) في جامعة تكساس في دالاس، التي كانت قد قبلته عام 1973. اكتشف روبرت الفوتولياز عام 1958، وهو الاكتشاف الذي انطلق منه هذا المجال.

5. 1974دالاس

   يريد معرفة كيف يعيد الضوء الأزرق الحياة إلى بكتيريا تلقت جرعة قاتلة من أشعة UV. لا يستطيع أحد إنتاج كمية كافية من الإنزيم، فيخطط لاستنساخ جينه.

6. 1975دالاس

   بعد ستة أشهر من الفحص، يعثر على بكتيريا تحمل نسخة معطلة من الجين. ويستنسخه، وهو phr، ويعتقد أنه أول جين يُستنسخ شرق جبال روكي.

7. 1976تركيا

   أربعة أشهر من الخدمة العسكرية في تركيا برتبة ملازم ثانٍ.

8. يوليو 1977دالاس

   يناقش أطروحته للدكتوراه في دالاس. ويكتب أن ثلاثة مختبرات رائدة في إصلاح الحمض النووي رفضت طلبه للانضمام إليها، ربما لأنه لم يكن قد نشر أبحاثًا بعد.

9. سبتمبر 1977جامعة ييل

   بتوصية من روبرت، يعرض عليه دين راب (Dean Rupp) مكانًا في جامعة ييل، التي كانت آنذاك من أبرز ثلاثة مراكز لأبحاث الحمض النووي في العالم. وهناك يستنسخ uvrA و uvrB و uvrC.

10. 1979جامعة ييل

    ينشر طريقة maxicell، وهي وسيلة للتعرف إلى البروتينات التي تنتجها الجينات المستنسخة. وما زال هذا بحثه الأكثر استشهادًا.

11. من 1981 إلى 1982البحث عن عمل

    ترفضه نحو 50 جامعة. ثم تتصل به ماري إلين جونز (Mary Ellen Jones)، رئيسة قسم الكيمياء الحيوية في جامعة نورث كارولاينا في تشابل هيل، وتعرض عليه وعلى زوجته وظيفتين.

12. ربيع 1982جامعة ييل

    يكتشف، في أنبوب اختبار يحتوي على بروتينات منقاة، أن الشريط التالف يُقطع مرتين.

13. أواخر 1982تشابل هيل

    ينتقلان إلى تشابل هيل، ويبدأ تجاربه بعد ثلاثة أيام من وصوله.

غوين سانجار (Gwen Sancar)، العالمة الأخرى في الأسرة

كانت غوين بولز (Gwen Boles) طالبة دراسات عليا في القسم نفسه في دالاس، وأصبح الاثنان صديقين مقربين. أنهت دراستها قبله بثلاثة أشهر والتحقت بوظيفة بحثية في نيويورك لدراسة الأساس الجزيئي لمرض الثلاسيميا، وهو مرض في الدم. تزوجا عام 1978. وبعد سنتين انضمت إلى مختبر دين راب في جامعة ييل لدراسة كيف تتحكم الخلية في الجينات التي تصلح الحمض النووي.

«عزيز، لا أظن أنك كنت ستصمد لولا غوين».

قول لأحد مرشديه أورده في سيرته التي كتبها لجائزة نوبل، وشكرها فيها أيضًا «على حبها ودعمها».

هي اليوم أستاذة في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية، وشاركت معه في تأسيس مؤسسة عزيز وغوين سانجار.

إصلاح الحمض النووي، بكلمات بسيطة

حين يتجاور حرفا T على شريط واحد، يمكن لأشعة UV أن تلحمهما في كتلة تُسمّى ثنائي الثايمين. ينثني الشريط في ذلك الموضع، فلا يعود بالإمكان قراءته أو نسخه بصورة سليمة. للبكتيريا نظامان للتعامل مع هذا التلف: أحدهما يحتاج إلى الضوء، والآخر يعمل في الظلام. درس سانجار كليهما، ويستخدم البشر النظام الذي يعمل في الظلام.

الطريقة الأولى: الضوء الأزرق

الفوتولياز إنزيم، أي بروتين يسرّع تفاعلًا كيميائيًا، يصلح الكتلة بالضوء. في عام 1958 أظهر روبرت أن الضوء المرئي يستطيع إعادة الحياة إلى بكتيريا قتلتها أشعة UV، واكتشف الإنزيم الذي يتيح ذلك.

في تشابل هيل، تتبّع فريق سانجار الفوتولياز خطوة بخطوة على مدى نحو 20 عامًا. يحمل الإنزيم جزيئين مساعدين: MTHF، وهو هوائي يمتص الضوء الأزرق ويمرر الطاقة إلى FAD، الذي يفكّك الكتلة. وقال لجامعة UNC في عام 2025: «إنه أجمل إنزيم». وتتبّع مختبره عمله بدقة تصل إلى البيكوثانية، وهي جزء من مليون من المليون من الثانية.

لا يوجد الفوتولياز لدى كل الكائنات الحية. وعلى مدى 35 عامًا بعد اكتشافه، بقي وجوده لدى البشر سؤالًا مفتوحًا. وفي عام 1993 نشر مختبره دراسة شاملة قالت بوضوح إن البشر لا يملكون الفوتولياز بأي من نوعيه المعروفين.

الطريقة الثانية، القطع والترقيع

1. منتصف ستينيات القرن العشرينجامعة ييل

   يُدرس النظام الذي يعمل في الظلام في ثلاثة أنواع من البكتيريا الحساسة لأشعة UV، يحمل كل منها نسخة معطلة من أحد الجينات: uvrA أو uvrB أو uvrC.

2. قبل 1982جامعة ييل

   يستنسخ سانجار الجينات الثلاثة، وفي غضون سنوات قليلة يتعرف إلى البروتينات الثلاثة التي تشفّرها ويعزلها ويصفها.

3. قبل 1982الكتب الدراسية

   يقطع إنزيم واحد الشريط التالف على أحد جانبي موضع التلف، ثم تُهضم قطعة من 4 إلى 6 حروف.

4. ربيع 1982أنبوب اختبار

   يجمع البروتينات المنقاة والحمض النووي التالف في أنبوب اختبار. تُحدث UvrA و UvrB و UvrC قطعين في آن واحد.

5. ربيع 1982أنبوب اختبار

   يقع أحد القطعين على بُعد 7 حروف من أحد جانبي الكتلة، والآخر على بُعد 3 أو 4 حروف من الجانب الآخر. وتخرج قطعة من 12 أو 13 حرفًا وفيها الكتلة.

6. ربيع 1982الاسم

   يسمّي الإنزيم «ABC excinuclease»، لطريقته غير المعتادة في العمل بإحداث قطعين.

7. من 1982 إلى 1983البحث

   تتسابق فرق أخرى للوصول إلى الإجابة نفسها، فلا يخبر سوى زملاء قليلين. يعرض دين راب النتيجة في فرنسا في ربيع 1982؛ ويُنشر البحث الكامل عام 1983.

8. خمس سنواتخلايا بشرية

   على مدى خمس سنوات، يجرب مختبره أنواعًا كثيرة من الخلايا والاختبارات لالتقاط القطعة التي تستأصلها الخلايا البشرية، ولا ينجح.

9. 08.11.1991خلايا بشرية

   يلتقطها الفريق: قطعة من 27 حرفًا، تحررت بقطعين، بنمط يختلف عن نمط البكتيريا.

10. لاحقًاغوين

    كتب لاحقًا أنه أخبر غوين أن النتيجة لم يكن يعلمها إلا الله وهو.

11. 2021الطلاب

    أخبر الطلاب أن فريقه عمل ليلًا ونهارًا طوال خمس سنوات؛ ولو نشر فريق في اليابان نتائجه قبله بشهر، لكانت تلك السنوات قد ضاعت.

الإصلاح المقترن بالنسخ

يتوقف الإنزيم الذي يقرأ الجين أحيانًا عند موضع التلف. واكتشف مختبر سانجار بروتينًا يُسمّى TRCF يرصد الإنزيم المتوقف ويزيحه عن موضع التلف ويساعد على جلب إنزيم القطع. حلّ الاكتشاف لغزًا ظل قائمًا 30 عامًا. ويسمّي سانجار البحث Yunus Emre Destanı، نسبة إلى الشاعر التركي يونس إمره الذي عاش في العصور الوسطى.

1994

تختار مجلة Science إصلاح الحمض النووي «جزيء العام».

نقطة الفحص

عندما تجد الخلية تلفًا، توقف انقسامها مؤقتًا أيضًا. وأعاد مختبره بناء الصلة بين إصلاح القطع والترقيع لدى البشر وهذا التوقف، أي نقطة فحص تلف الحمض النووي، في أنبوب اختبار بمكونات محددة.

خريطة الإصلاح

بعد 20 عامًا، التقط مختبره القطعة المستأصلة في خلايا بشرية حية ورسم خريطة لمواضع الإصلاح عبر الجينوم البشري كله، حرفًا بحرف. وتُظهر الخريطة «جبالًا ووديانًا وأخاديد»: مواضع يكثر فيها الإصلاح، وأخرى بمستوى متوسط، وأخرى يقل فيها أو ينعدم. ويسمّيها «خريطة بيري ريس الخاصة بي»، نسبة إلى الأميرال ورسّام الخرائط التركي.

الساعة البيولوجية، وبروتينات الكريبتوكروم

تنظم الساعة البيولوجية النوم وإفراز الهرمونات والهضم والمزاج، ويؤدي اختلال توقيتها إلى اضطراب الرحلات الجوية الطويلة. بعد الفوتولياز، راح سانجار يبحث عن بروتينات قريبة منه.

1. 1995التسلسلات

   تنشر شركة هيومن جينوم ساينسز (Human Genome Sciences) تسلسلات جزئية لكثير من الجينات البشرية، ويشبه أحدها الفوتولياز.

2. 1995جينان

   سرعان ما يجد مختبر سانجار جينًا ثانيًا. يستنسخ الفريق كليهما، ولا يستطيع أي من البروتينين إصلاح الحمض النووي بالضوء.

3. مايو 1996رحلة جوية

   في رحلة جوية عائدًا من تركيا، يقرأ مقالًا في مجلة عن الساعة البيولوجية واضطراب الرحلات الجوية الطويلة. يقول المقال إن الضوء الأزرق يضبط الساعة.

4. مايو 1996رحلة جوية

   لدى بعض الفئران والبشر فاقدي البصر، تظل الساعة تستجيب للضوء، لأن مسار الضوء الخاص بها منفصل عن المسار المستخدم لرؤية الصور.

5. مايو 1996الاسم

   قد تكون البروتينات الشبيهة بالفوتولياز هي مستشعرات الضوء الأزرق للساعة. يقترح اسم الكريبتوكروم للبروتينين: الكريبتوكروم 1 والكريبتوكروم 2 (CRY1 و CRY2).

6. نوفمبر 1996البحث

   يُنشر البحث. ويبدو أنه مرّ دون أن يلحظه أي من الباحثين في مجال الساعة البيولوجية.

7. بعد 1996التعلّم

   يبدأ تعلّم علم الساعة البيولوجية وعلم الأعصاب من الصفر.

8. بحلول نهاية 1997الشبكية و SCN

   يُظهر مختبره أن جينات الكريبتوكروم تنشط بقوة في الشبكية والنواة فوق التصالبية (SCN)، وهي الجزء الصغير من الدماغ الذي توجد فيه الساعة الرئيسية.

9. 1997PNAS

   يرتفع مستوى رسالة جين CRY1 هناك وينخفض بإيقاع يومي. ويقترح بحث مختبره المنشور في PNAS أن بروتينات الكريبتوكروم لدى الثدييات مستقبِلات ضوئية للساعة؛ ويقول إنه أحدث حماسة كبيرة في مجال أبحاث الساعة.

1998

يختبر مختبر جوزيف تاكاهاشي (Joseph Takahashi) فأرًا يحمل جين CRY2 متغيرًا، فيجده أقل حساسية للضوء، وتتأثر ساعته حتى في الظلام التام. وتظهر أبحاث عن ذبابة الفاكهة وعن نبات الأرابيدوبسيس خلال أسبوع. وتختار مجلة Science أبحاث الساعة في المركز الثاني لجائزة «جزيء العام».

1999

بالتعاون مع زملاء في الولايات المتحدة واليابان وهولندا، ينتج مختبره فئرانًا تفتقر إلى جينَي CRY كليهما. ولا تعمل لديها ساعة بيولوجية.

2000

بحلول ذلك الوقت، يضع نموذج تفصيلي CRY بوصفه المكبح الرئيسي في حلقات التغذية الراجعة للساعة. وفي الثدييات لا يستشعر الضوء بنفسه؛ أما في ذباب الفاكهة فهو المستشعر الرئيسي للضوء.

ستوكهولم وأنقرة، 2015 و2016

07.10.2015

تعلن الأكاديمية الملكية السويدية للعلوم جائزة الكيمياء لعام 2015. وتصفه TÜBA، الأكاديمية التركية للعلوم، التي يحمل عضويتها الفخرية، بأنه أول عالم تركي يفوز بها.

08.12.2015

يلقي سانجار محاضرة نوبل بعنوان «Mechanisms of DNA Repair by Photolyase and Excision Nuclease» في قاعة أولا ماغنا في جامعة ستوكهولم. ويقدمه رئيس لجنة نوبل للكيمياء.

10.12.2015

يتسلم الجائزة من الملك كارل السادس عشر غوستاف (Carl XVI Gustaf) في حفل تسليم الجوائز. ويحضر في القاعة رئيس TÜBİTAK، مجلس البحث العلمي والتكنولوجي في تركيا. وشهادته عمل فني أنجزته إنغيلا بيرنتسون (Ingela Berntsson)، بخط أنيكا روكر (Annika Rücker).

15.12.2015

يزور أنيتكبير (Anıtkabir)، ضريح أتاتورك، في أنقرة. وفي ذلك الأسبوع تُقام مأدبة عشاء تكريمًا له في المجمّع الرئاسي، وإلى جانبه غوين سانجار.

19.05.2016

يسلّم ميدالية جائزة نوبل وشهادتها إلى قيادة أنيتكبير في مراسم تُقام في أنيتكبير. وتحضر غوين سانجار أيضًا.

«بتسليم هذه الميدالية هنا، أكون قد سدّدت دَين الوفاء لأتاتورك ورفاقه، مؤسسي جمهورية تركيا».

سانجار، في مراسم 19.05.2016.

تشابل هيل والوطن

يشغل سانجار كرسي سارة غراهام كينان (Sarah Graham Kenan) لأستاذية الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية في جامعة نورث كارولاينا في تشابل هيل، حيث يعمل منذ عام 1982. وفي أكتوبر 2025، وكان عمره 79 عامًا، ظل يدرّس مقررًا متقدمًا في علم الأحياء الجزيئي (BIOC 631) كل ربيع ويشرف على أبحاث طلاب المرحلة الجامعية الأولى.

على مدى 40 عامًا، درّب أكثر من 35 طالبًا و55 باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه، وتقول UNC إن أحدث أعمال مختبره نهج جديد في الكيمياء الحيوية لعلاج أورام الدماغ.

نصيحته للعلماء الشباب، كما تنقلها UNC

1. أحسن الاختيار. اختر موضوعًا يُحدث فرقًا.
2. اجتهد كثيرًا. لا تنجح إلا تجربة واحدة من كل خمس تقريبًا.
3. اقرأ المجلات يوم صدورها. أثمرت هذه العادة لديه: فلم يتمكن من تنقية كميات كبيرة من الفوتولياز إلا لأنه قرأ بحثًا في مجلة Nature عن استنساخ الجينات.

ينسب الفضل في نتائج المختبر إلى طلابه وباحثيه في مرحلة ما بعد الدكتوراه.

في تشابل هيل بيت تركي أيضًا

2007

يؤسس هو وغوين مؤسسة عزيز وغوين سانجار، التي تهدف إلى النهوض بالتعليم والتفاهم بين الولايات المتحدة وتركيا.

المركز

تدير المؤسسة مركز سانجار الثقافي والمجتمعي التركي في 1609 E. Franklin Street، ويقدم دروسًا في الطبخ التركي والتاريخ وفعاليات ثقافية.

أغسطس 2023

يبدأ الزوجان بناء دار سانجار للباحثين خلفه، وهي سكن لثمانية إلى عشرة باحثين أتراك يزورون UNC أو يدرسون فيها.

إجابات سريعة، والمصادر